即使是红藻

人们偶尔会问,“癌症存在多久了?”,也许假设它是一种始于工业革命的疾病。事实上,癌症和多细胞一样古老,也是多细胞产生的结果。当使细胞以一种协调的方式作为单个有机体一起生活的调节过程以某种频率开始失效时,癌症就发生了。这种失败使得一个或多个细胞消耗的资源超过它们的份额,分裂得更快,这是癌症的一个很好的定义。在一项广泛的调查中,Aktipis等人表明,几乎所有的多细胞生物门都表现出了这种他们称之为“欺骗”的行为,如果不是像真正的肿瘤那样的话。1甚至红藻——被认为是第一个进化出复杂多细胞生物的生物——也被认为会长出老茧,这基本上就是肿瘤。

可持续发展目标 [资料来源:Jama Oncology (2019)]

化石记录

癌症最古老的直接化石证据可能是一只无壳原始海龟的腿骨,Pappochelys rosinae这是一种由骨肉瘤造成的畸形,与2.4亿年后仍在癌症诊所中见到的骨肉瘤本质上相同。2几乎可以确定的器官肿瘤比这只不幸的海龟要早几千万年甚至几亿年出现,但软组织没有留下化石证据。当然,绝大多数的生物体没有活到足够长的时间来发展癌症,没有被其他东西吞噬,没有被其他东西吞噬得太慢,或者死于感染。只有在顶级掠食者中,速度最快的,以及非常非常幸运的才能活得足够长。

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印和阗,医药和治疗之神

在他赢得普利策奖的“传记”癌症——“百病之王”——悉达多穆克吉引用最古老的确认书面诊断的癌症被印和阗从公元前2600年左右,埃及医生和建筑师/工程师(通常被认为是第一个建筑的建筑师的宝石)。3.伊姆霍特普可能是第一个将医学建立在经验观察而不是魔法基础上的人,他试图从植物中提取有用的药物。在他死后的一千多年里,印和阗被奉为医药和治疗之神,希腊人和罗马人都承认这一点。Imhotep描述了一个今天可以明显识别为明显的,可能是晚期乳腺癌的病例。不幸的是,伊姆霍特普简洁地为它开出的治疗方法几千年来都同样容易辨认:“没有”。3.

从Imhotep到免疫疗法

显然,从人类和进化的角度来看,癌症已经存在了很长很长时间。随着多细胞生物变得越来越复杂,它们每一个细胞中调节自身行为的控制机制也变得越来越复杂。虽然人们说癌症是由基因决定的,但更准确的说,癌症不是由基因决定的——是由基因决定的。当积累的突变破坏了这些控制机制时,生物体有自己的机制使其恢复平衡。但是受损的细胞仍然可以隐藏——仍然可以欺骗——结果就是一个可识别的肿瘤。

在过去的20年左右的时间里,癌症治疗经历了一场革命。当我们最终学会了如何释放一些已经存在很长时间的东西:免疫系统时,事情就发生了。大约在4 - 4.5亿年前,当第一种脊椎动物出现时(严格意义上讲是有颚的鱼类,或颌口鱼),它们已经进化出了真正的适应性免疫(免疫球蛋白,杀伤细胞等)。适应性免疫非常擅长发现并杀死侵入性微生物,也非常擅长发现癌细胞。免疫系统寻找癌细胞并杀死它们被称为免疫监视,这是50年前提出的假设。4这就是为什么那些不幸的进化后代Pappochelys rosinae有些人能活到一百多岁。那么它为什么会发展成骨肉瘤呢?因为,多亏了自然选择,欺骗细胞也进化了,变得更善于隐藏,假装像正常细胞一样。

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而革命是免疫疗法

所有各种形式的免疫治疗基本上都增强了免疫细胞的能力,使其能够完成它们进化后的任务:发现并杀死入侵者和癌细胞。首先出现的是治疗性抗体,无论是人源化的还是工程化的,它们与肿瘤特异性抗原结合并诱导t细胞杀伤(技术上称为抗体依赖细胞介导的细胞溶解),其中第一个是针对Her2/Neu的曲妥扎单抗。除了“标准”单克隆抗体,还有各种形式的工程抗体(双特异性抗体),以及小分子药物共价偶联的抗体(抗体-药物偶联,adc),这些抗体本质上是使用抗体作为制导导弹,直接将细胞毒性载荷传递给肿瘤细胞。超过30种基于抗体的治疗癌症的方法已经被批准,而且还在不断增加。

放松免疫系统刹车踏板

最近,检查点抑制(或封锁)已成为一个强烈兴趣的领域。一些肿瘤细胞表达表面蛋白(如PD-L1),与t细胞表面的免疫“检查点”蛋白(如PD-1)结合,导致t细胞失活或耗尽。在癌细胞表面有一个检查点配体,癌细胞可以抑制免疫监视并存活。在检查点抑制中,抗体是针对肿瘤细胞上的t细胞检查点蛋白配体的蛋白质。阻断这种肿瘤细胞配体可以使t细胞被重新激活或从抑制中释放出来,使它们能够攻击肿瘤。

由James Allison和Tasuko Honjo领导的两个研究小组,发现了其中的两种检查点蛋白及其配体,并证明了用抗体阻止配体释放t细胞来攻击和杀死癌细胞——在某些情况下,效果显著。5由于如果检查点配体在肿瘤上不存在,就不可能对封锁抗体产生反应,因此检测其是否存在是很重要的,以便对患者进行分层,并知道谁将受益。

我们的pharmDx解决方案是一个一体化的pharmDx套件组合,可在伴随诊断中获得准确的诊断结果。例如,Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx是Keytruda的伴随诊断,一种抗pd -1抗体。

即将到来的是:个人化

最近,个体化治疗,如CAR-T细胞治疗,在这种治疗中,病人自己的t细胞被改造成更有效的杀手——连环杀手——继续革新癌症治疗。6虽然迄今为止,这种方法仅对血液肿瘤有效,但大量研究小组正在努力将其推广到实体肿瘤。

因此,癌症免疫治疗革命的动因是增强免疫细胞杀死癌细胞。但既然你不能增强你无法测量的东西,检测和测量杀死癌细胞的能力是至关重要的。这是xCELLigence RTCA系统的“杀手”应用——实时测量t细胞的杀伤率。许多实验室的数十项研究(快照在癌症免疫治疗手册可下载在这里)显示了如何xCELLigence系统可用于实时定量t细胞的细胞毒性活性。这只是安捷伦致力于支持癌症研究社区的众多方式之一,包括用于肿瘤基因分型的Sur188bet博金宝官方网站eSelect cancer All-in-One分析,以及更多革命性的新产品即将问世。

因为除掉皇帝的唯一方法就是革命。

SureSelect试剂和xCelligence系统仅供研究使用。不用于诊断程序。


引用:

1c.a Aktipis,点博迪,g·詹森,u·希伯纳,霍赫伯格,c·c·马利,g·s·威尔金森。跨越生命之树的癌症:多细胞生物中的合作与欺骗。菲尔。反式。r . Soc。b370, 2014-2019(2015)。

2Y. Haridy, F. Witzmann, P. Asbach, R. Schoch, Fröbisch, B.M. Rothschild。三叠纪癌症——2.4亿年前的甲鱼骨肉瘤。JAMA Oncol. 5,425 - 426(2019)。

3.穆克吉。《万病之王:癌症传记》。Scribner, New York(2010), 39-41页。

4F.M.伯内特。免疫监测的概念。掠夺。Exp. Tumor Res. 13, 1-27(1970)。

5艾莉森博士的诺贝尔演讲视频可以在下面找到https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/allison/lecture/本荘市博士的诺贝尔演讲视频可以在下面找到https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/honjo/lecture/

6J.N. Kochenderfer, W.H. Wilson, J.E. Janik, M.E. Dudley, M. Stetler-Stevenson, S. A. Feldman, I.Maric, M. raffeld, D.N. Nathan, B.J. Lanier, R. A. Morgan, S. A. Rosenberg。用基因工程识别CD19的自体t细胞治疗的患者中b系细胞的清除和淋巴瘤的消退。血液116 4099-4102(2010)。