从Warburg效应到最新的癌症研究

近100年前,德国科学家Otto Warburg发现了他的名字已经过分连接的效果。简而言之,Warburg描述了关于肿瘤细胞中能量产生的性质的观察,揭示了一种基本的真理 - 一种仍然是我们思考的巨大方式,并治疗癌症。

在一篇具有里程碑意义的论文中,1Warburg展示癌细胞不仅仅是普通细胞,即排行速度更快;癌细胞与它们产生的正常细胞根本不同,即使在他们的基本细胞内生理学。

现在被称为Warburg效应,这个想法 - 以及支持它的代谢观察 - 继续推动癌症研究的进步。事实上,2006年的Seahorse Bioscience(现在是Agilent的一部分)是在某种程度上,研究人员中未满足的需求的188bet博金宝官方网站结果:能够检查Warburg观察到的同样的代谢过程 - 具有精确的精度,精度精确,精确,精确,和吞吐量永远不会发生。

这个人和他的影响

1926年,瓦伯格开始测试一个相当简单的假设:由于肿瘤比正常细胞生长得快,癌细胞应该比正常细胞消耗更多的氧气。早在1906年,他就证明了海胆卵在受精后吸氧的增加。然而,大鼠肝脏组织切片的结果显示,氧消耗没有增加,但乳酸的产生(通过降低pH值和增加CO间接测量)2生产),普通细胞仅生产厌氧比正常细胞高出70倍。

这提出了一种难题:虽然癌细胞可以在一种有氧状态下呼吸,但它们仅在厌氧条件下使用正常细胞使用的糖酵解途径。糖酵解在存在氧气 - 有氧糖酵解 - 是叫做Warburg效果的原因。

认可,然后被遗忘了

当然,1926年癌症遗传学还处于非常初级的状态,而分子生物学——甚至是第一次证明DNA是遗传物质的实验——则是在几十年后才开始的。尽管癌症细胞的有氧糖酵解被接受了——事实上,诺贝尔委员会曾考虑将1927年的诺贝尔医学奖授予Warburg,以表彰他在癌症方面的工作——但究竟是什么导致了它,以及它本身是因果关系,还是仅仅是一个有趣的观察。

Warburg认为癌症最终是由损坏细胞呼吸器设备的化学物质(我们现在所知的是线粒体)的化学品,敲出了细胞进行氧化磷酸化的能力。事实上,Warburg非常确信,在他的余生中,他拒绝吃任何用杀虫剂或其他化学品治疗的食物。他买了土地以养成他所有自己的产品(必须是第一个现代化的有机花园之一),来自非化学处理过的乳制品牛群的可源牛奶,并拒绝吃面包以外的面粉,从储蓄的米勒中制作仅使用无农药颗粒。

华宝直到生命的最后时刻都坚持着这些信念,他在1967年写道:2

“癌症的主要原因是通过发酵的糖来替代正常体细胞中的氧气。所有正常的身体细胞都会通过氧气呼吸满足其能量需求,而癌细胞以发酵在很大程度上满足其能量需求......因为没有癌细胞存在,它的呼吸是完整的,如果可以防止癌症身体细胞的呼吸将保持完整。“

到那时,大多数研究人员已经开始相信,瓦伯格效应是一种奇特的东西——它很难融入“现代”癌症研究的背景中。华宝的态度可能导致他的观点被忽视。

男人和他的效果,重新审视了

几位作者已经绘制了随着时间的推移对Warburg效应的出版物的速度。下面的情节显示了2006年左右的拐点,从2005年到2015年,每年从几到数百个出版物中出现。3.2016年,甚至有一篇专题报道纽约时报杂志关于Otto Warburg和对Warburg效应的兴趣重生。4.发生了什么事?

首先——有点矛盾的是——华宝的因果关系被证明是错误的。2006年,Phil Leder和他的同事们发现,在癌细胞中抑制有氧糖酵解(通过敲除乳酸脱氢酶)会导致氧气消耗和线粒体氧化磷酸化的补偿性增加,这是一种依赖氧气的方式。5.敲除LDH还抑制了癌细胞的增殖能力,因此肿瘤细胞通常保留正常“呼吸”的能力,但优先利用有氧糖酵解,其具有较低的ATP产率,但产生更快的产生,使它们能够成长并划分快点。它们优先利用有氧糖醇分解,因为它使他们能够作弊。在一个随附的意见片断中,Bui和Thompson最后宣布,“时间已经用于癌症生物学家,从他们的生物化学教科书中灰尘。似乎还需要写一些章节。“6.

大约在同一时间,人们认识到,不仅是葡萄糖代谢紊乱,而且癌细胞的整个代谢程序也紊乱了。为了维持细胞生长和分裂的高速,癌细胞需要以比正常细胞快得多的速度合成蛋白质、核酸和大量其他细胞成分。

异构和分解代谢

然而,Warburg效果 - 有氧糖酵解与氧化磷酸化 - 完全是关于分解代谢例如,分解糖来产生能量。虽然能量学很重要,但很明显合成代谢代谢,即合成大分子成分和细胞结构的代谢途径,也同样受到破坏;正常的电池将无法满足需求。事实上,研究表明某些癌细胞对氨基酸是如此的饥渴以至于它们使用了一种从变形虫中遗留下来的内吞机制痘痘症从细胞外环境中清除完整的蛋白质,通过溶酶体降解将其分解为组成氨基酸。7.所有这些都用于喂养有声糊精的过热的炉子,使得细胞能够更快地生长和分裂。

遗传和代谢组学的新教训

当发现血管生成和肿瘤抑制基因时,可以直接显示第一次在癌基因的存在和肿瘤抑制基因的两份拷贝的突变之间的因果关系和恶性转化的开始。细胞生长因子的发现意味着导致细胞的原因和效应链,显示出显示“癌症标志”的细胞可以开始映射出来。因此,癌症的研究成为分子生物学的研究。

癌症遗传学和新陈代谢之间的联系为Warburg的观察提供了新的线索。致癌基因的激活或抑癌基因的失活重新课程癌细胞的新陈代谢,8.增加葡萄糖摄取以提供贪婪的癌细胞需要保持生长的燃料,并加强产生所需分子的合成代谢途径。例如,激活我的C癌基因破坏了MyC蛋白的生长因子介导的对照,其作为参与营养转运和合成代谢途径的血清基因的转录因子。9.

Of course, metabolites don’t simply passively wait around in the cell to be acted on by a pathway, but can themselves act as modulators of gene expression and cell signaling (as, 40 years earlier, lactose and cyclic AMP were shown to modulate expression of the虫胶操纵子基因大肠杆菌).最后,我们可以开始画出一连串的因果关系,从基因改变到蛋白质/酶浓度和激活的变化,再到小分子代谢物浓度的变化。

代谢组学 - 这些小分子代谢物的鉴定和定量 - 是一种施用质谱法,气相色谱和液相色谱作为前期分离,理想地适用。188bet博金宝官方网站安捷伦制定了一种领先的质量规范硬件,软件和代谢物分析惯例,帮助研究人员深入研究代谢物及其在癌症中的作用。

奥托,胜利

那么,为什么在将近一个世纪之后,当我们现在知道他错了这么多的时候,科学家们还在引用和讨论瓦伯格效应呢?我们仍然使用恶性转化的术语,因为细胞确实转化成了新的东西。如果华宝对因果关系的看法是错误的,部分原因是他远远领先于他的时代。

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科学家有工具回答他们想问的问题的工具,科学进展。今天仍然无法学习癌细胞生物学,而不认识到Warburg差不多一个世纪以前的贡献。有效地对抗癌症需要详细了解潜在的细胞病理学 - 究竟是由安捷伦的海运仪器和质谱平台提供的洞察力,这继续通过参加细胞能量,基因组学,基因组学,继续赋予癌症研究和生物科学社区。188bet博金宝官方网站和代谢组学从常规到常规。

仅供研究用途。不用于诊断程序。


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参考:

1华宝于1970年去世后,他的学生汉斯·克雷布斯发表了一份关于他早期科学工作的长篇传记英国皇家学会院士传记628-699(1972)。克雷斯稍后会写一个完整的,而不是完全良好的沃堡传记,标题为奥托·沃伯格:细胞生理学家、生物化学家、怪人。

2这句话摘自1966年华宝在诺贝尔奖得主聚会上用德语发表的题为“癌症的主要原因和预防-第一部分,两篇预防前言”的演讲,引用自R.A. Brand:传记简介:Otto Heinrich Warburg博士,MD。临床矫形相关4682833 - 2839(2010)。整个讲座的录音可在以下网址找到https://www.mediatheque.lindau-nobel.org/videos/31517/on-the-primary-causes-and-on-the-secondary-causes-of-cancer-german-presentation-1966

3.是。奥托。Warburg效应 - 奥托沃斯堡的传记素描及其对肿瘤新陈代谢的影响。癌症和新陈代谢45(2016)。

4.S. Apple。一个古老的想法,复活:饥饿饥饿。纽约时报杂志,2016年5月12日。

5.V.R.Fantin,J. St.-Pierre和P. Leder。LDH-A表达的衰减揭示了糖酵解,线粒体生理学和肿瘤维护之间的联系。癌细胞9.425 - 434(2006)。

6.T. Bui和C.B. Thompson。癌症的甜食癌细胞9.418-419(2006)。

7.C.B. Thompson和W. Palm。重新审视癌细胞如何利用身体的代谢资源。寒冷的春天港口讨论会计士8167 - 72(2016)。

8.P.S.沃德和C.B.汤普森。新陈代谢的重新编程:癌症的标志,甚至瓦伯格都没有预料到。癌细胞21.297-308(2012)。

9.Z.E.stine.。:Myc,新陈代谢和癌症。癌症发现5.1024-1039(2015)。

没有人打扰?

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1906年,奥托·瓦伯格在家族朋友埃米尔·费舍尔的带领下,在柏林大学获得化学博士学位,1911年在海德堡大学获得医学博士学位。他留在了海德堡,在那里指导了未来的诺贝尔奖得主奥托·梅尔霍夫。随后,他被任命为当时新成立的德皇威廉生物研究所(Kaiser Wilhelm Institute for Biology)的部门主管,并于1914年4月上任。那年8月战争爆发,他加入了普鲁士精英中的精英乌兰恩,在前线上服务。当Albert Einstein写了一个恳求他的个人信,他仍然是1918年3月的前方,因为他对科学的宝贵了,他恳求他。Warburg回到柏林和kWi,他在实验室里僻静,用自己的手做大多数实验,在1931年赢得了诺贝尔奖进行了医学。一路上,他介断了另外两个未来的诺贝尔·诺贝尔·洛瑞斯(汉斯克里斯和Axel Theorell),以某种方式设定了纳粹时代,第二次世界大战和盟军占领的混乱和危险。他的研究所于1950年重新开放,作为Max Planck Cell生理学研究所,Warburg在实验室中再次搬回自己,进行实验。在一个完美的章节中生物化学年度审查1964年,他制造了几乎明显的虚假声明,自1913年加入了KWI以来,“我一直在柏林达勒姆的这个职位工作,不受任何人的干扰,甚至是独裁者。”他继续在该研究所继续在1970年代在87岁时去世之前。